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Ursprünglich ein eher unbedeutendes Fischerdorf erlebte Nagasaki mit Ankunft der Portugiesen Mitte des 16. Jahrhunderts einen anhalten Aufschwung. Dies gilt als erster Kontakt zwischen Europäern und Japanern überhaupt. Der Missionar F. Xavier gründete dort die Basis für das Missionswerk der Jesuiten und bald entstanden christliche Kirchen und Pflegeheime. Dies ging Hand in Hand mit dem wachsendem Wohlstand der kleinen Stadt, was von den Mächtigen Japans nicht unbemerkt blieb und somit auch nicht ohne Folgen für die friedliche Gemeinschaft in Nagasaki. Toyotomi Hideyoshi, eine zentrale Figur der dortigen Regionalfürsten, störte der wachsende Einfluss der christlichen Missionare. Im Jahre 1597 ließ Hideyoshi 26 franziskanische und jesuitische Missionare sowie zum Christentum konvertierte Japaner im Alter von zwölf bis 64 Jahren aus Zentraljapan durch die westlichen Landesteile nach Nagasaki führen und dort zur Abschreckung kreuzigen. 1614 erging ein endgültiges Verbot des Christentums. Alle Missionare wurden deportiert, ebenso jene Regionalfürsten, die nicht dem Christentum abschwören wollten. Es folgte eine brutale Verfolgung mit tausenden Getöteten und Gefolterten in Nagasaki und anderen Teilen Japans.
Über viele Entwicklungsstufen entstand 1878 die moderne Stadt Nagasaki, die schnell wirtschaftliche Bedeutung gewann und bis zum 2ten Weltkrieg als Großwerft für die japanische Kriegsmarine diente. Das machte sie neben ihrer günstigen Tallage, zum Ziel für den 2ten Atombombenangriff der US-Amerikaner im 2ten Weltkrieg.
Heute ist die Stadt bekannt als Mahnmal für den verheerenden Atomangriff der US-Amerikaner aber auch für Bauwerke wie die Doppelbogenbrücke (眼鏡橋, megane-bashi), die zusammen mit ihrer Spiegelung im Wasser das Bild einer Brille (megane) hervorruft oder auch den Glover Park mit seinen viktorianischen Gebäuden.
Die Basilika der sechsundzwanzig heiligen Märtyrer Japans oder auch Ōura-Kirche (大浦天主堂, Ōura Tenshudō), gehört zum UNESCO-Welterbe und wurde 1864 zu Ehren der gekreuzigten Christen in Japan errichtet.
